帕博西尼(palbociclib)、爱博新(ibrance)具有一致且可预测的安全特性-

　　背景：　　

　　在激素受体(HR)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性转移扩散性乳腺癌(MBC)中，帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))增强内分泌医治并改善临床结果。由于这是一个新的靶点，因此了解帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))的安全特性对有效管理毒性和优化临床效益具有重要意义。　　

　　材料和方式：　　

　　内分泌耐受、hr阳性/her2阴性MBC患病者(n=521)随机分配2:1接受富维思坦(500毫克肌注)加或不加goserelin口服帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))(每天125毫克；吃3周/休息1周)或安慰剂。每个周期基线和第1天的安全特性评估包括前2个周期第15天的血液计数。血液学毒性评估使用实验室数据。　　

　　结果：　　

　　共517例患病者接受医治(掌痛组，n=345；安慰剂，n=172)；平均随访8.9个月。在帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))，中性粒细胞降低是最常见的3级(55%)和4级(10%)不良(系统自动过滤词)；中位发病次数和分级≥3次发作坚持时间区别为16天和7天。亚裔种族和基线时低于中位数的中性粒细胞计数与发生3-4级中性粒细胞降低症伴腭部麻痹的可能性显著相关。3-4级中性粒细胞降低症的剂量调整对无进展生存没有不良影响。在掌侧部，3例(<1%)患病者出现发热性中性粒细胞降低。1-2级感染的百分比高于安慰剂组。8%的患病者发生1级口炎。　　

　　结论：　　

　　帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))联合fulvestrant医治耐受性良好，通过剂量调整可有效控制无病症中性粒细胞降低症的主要毒性，且无明显治疗效果损失。　　

　　实践意义:　　

　　对于激素受体(HR)阳性转移扩散性乳腺癌患病者，帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))联合fulvestrant医治一般安全且耐受性良好。与药品的作用机制一致，帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))相关的中性粒细胞降低症在其临床时间进程、模式和结果上与化学疗法不同。在不影响治疗效果的情况下，能够通过降低剂量、中断或周期延迟来有效地控制中性粒细胞降低。对于hr阳性/人表皮生长因子受体2阴性的转移扩散性乳腺癌，帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))的显著治疗效果和良好的安全特性支持将其纳入常规医治。　　

　　这个全球性的结果，随机，安慰剂对照，第三程度研究帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))结合fulvestrant医治患病者HR-positiveher2阴性乳腺癌进展而他们之前接受内分泌医治证实了普遍良好的安全特性，也观察到当帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))结合曲唑作为一线医治HR-positive/her2阴性MBC的第二程度研究。在两个医治组中，非血液学(系统自动过滤词)的AE发生率同样低，且这些AE的严重阶段多为轻至中度。虽然低度口炎(困扰患病者的阿弗洛型溃疡)在掌侧手臂比安慰剂组发生得更频繁，但使用甾体牙膏能够有效地控制。　　

　　帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))组和安慰剂组的血栓栓塞(系统自动过滤词)发生率区别为2%和0%。在两个医治组中，SAE的总体发病概率也较低。在PALOMA-3研究中发现的血液学AEs被认为是可管理的和可逆的，并且不常与一并发生的不良症状相关。医治停药率由于AEs在这项研究中(4%)远低于其他医治方案在此设置(例如，抑制剂的磷脂酰肌醇3-kinase/哺乳动物雷帕霉素靶途径)，高达19%的乳腺癌试验口服Everolimus-2(BOLERO-2)试验和Belle-2研究)的13%。改进的功效，再加上帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))+fulvestrant良好的安全特性，也反映在patient-reported结果数据，这表明患病者可以维持生活质量医治时间段，患病者而安慰剂加fulvestrant经历了他们的生活质量的恶化严重。　　

　　虽然中性粒细胞降低是最常见的3-4级AE，发生在50%以上接受帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))+fulvestrant医治的患病者中，但相关联性发热性中性粒细胞降低率较低(0.9%)，与PALOMA-1研究中观察到的无显著差异。这一观察结果证实

了之前的报道，帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))医治过程中出现的骨髓抑制与化学疗法引发起的骨髓消融的结果不同，后者的特征是中性粒细胞降低症发作更急，所有细胞系的抑制时间更长。大家都知道，化学疗法引发起的中性粒细胞降低会引发起发热性中性粒细胞降低和感染等一并发生的不良症状，可能危及生命。发热性中性粒细胞降低症通常与帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))无关，可能是由于与化学疗法相比，中性粒细胞降低症坚持时间短，严重阶段轻。这项全面的安全特性分析提供了额外的证据，表明中性粒细胞降低症的临床时间进程、严重阶段和模式与掌痛的作用机制有关，似乎不会对患病者构成显著的安全风险。最重要的是，与帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))医治相关的中性粒细胞降低通过剂量延迟、中断或降低以及不常规使用G-CSF在数天内得到有效控制，这表明骨髓中存在成熟的白细胞，当药品水平下降时，它们能够迅速地去精。　

　　与帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))医治相关的临床血液学毒性模式是选择性抑制CDK4/6的机制结果，这已经在许多其他具体的体外和临床前体内实验报告中被描述。这种作用机制的特征是阻滞G1/S细胞周期转换，以诱导G1阻滞。最近公布的数据显示，帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))-induced骨髓抑制细胞周期阻滞在造血前体细胞，导致静止无细胞凋亡，而医治化学疗法引发起的DNA损伤和凋亡细胞去世在临床相关的人类骨髓单核细胞浓度。此外，短期产生的分化良好或成熟的外周血效应细胞(即成熟的中性粒细胞)对CDK4/6抑制作用相对耐受药物。cdk4/6抑制在体内的骨髓抑制作用是迅速可逆的。相反，随着嗜中性粒细胞降低的发展，对祖细胞的破坏是化学疗法的主要剂量限制毒性。它不仅能够延迟数周的中性粒细胞恢复，而且经常导致医治的次优，因为剂量强度减少。　　

　　临床前资料显示，帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))+fulvestrant在造血细胞中引发起的细胞周期阻滞是暂时的、可逆的。然而，在乳腺癌细胞(MCF-7)中，在无帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))程度，单独使用fulvestrant时，细胞周期阻滞最低限度地恢复。帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))对骨髓和MCF-7乳腺癌细胞作用的机制差异支持了目前的临床给药方案和剂量调整策略，即引入短的帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))无使用药期，使中性粒细胞恢复而不影响治疗效果。这也部分解释了我们的研究发现，与级别≤2的中性粒细胞降低症患病者相比，经历级别≥3的中性粒细胞降低症患病者的PFS不受剂量改变的影响(即，剂量降低与不降低，或剂量中断与不增加间断)。相反，前瞻性随机研究正在进行，以探讨替代给药方案(即缩短无帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))期或低剂量每天给药)是否可进一步改善PFS和帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))的耐受性。　　

　　尽管剂量降低或剂量中断，但治疗效果没有下降，这表明患病者在研究时间段维持了具有医治作用的药品水平。虽然很多病人能够更容易myelosuppressive帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))的影响，我们的数据表明，对开发高品位嗜中性白血球降低症医治时间段通常能够被医治在最初的几个月里，适当剂量的修改能够实现针对降低反重复发作严重中性粒细胞降低的可能性和/或发热性中性粒细胞降低。　　

　　因此，对于出现4级或长期重复发的3级中性粒细胞降低症的患病者，在医治过程中应尽早密切监控ANC，以便及时调整剂量。这对于亚裔患病者和低基线ANC患病者尤为重要。　　

　　研究表明掌侧组的所有级别感染的发生率高于安慰剂组。尽管帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))组和安慰剂组之间≥3级感染的发生率相似(区别为2.0%和2.9%)，但建议提醒患病者感染风险可能延长。　　

　　与任何靶向医治一样，持续推荐剂量对于确保医治效果以及对个别患病者的安全特性至关重要。患病者应了解掌侧切断术的安排(3周工作/1周休息)。密切监控全血计数，特殊是在医治初期，能够优化剂量和坚持医治，同时最大限度地减少临床显著AEs的风险。　　

　　目前，帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))与两种不同的内分泌制剂联合应用于hr-阳性/her2-阴性MBC的既往未医治和医治的患病者具有临床治疗效果。当临床医生将这类药品纳入他们的常规临床实践时，彻底了解这种药品的安全特性是一个高度优先考虑的问题。在PALOMA-3研究中，帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))联合fulvestrant医治一般安全且耐受性良好，中性粒细胞降低是最常见的AE。　

　　迄今为止的临床实验经验表明，帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))具有一致且可预测的安全特性，中性粒细胞降低主要不复杂，发热性中性粒细胞降低的相关风险较低。帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))诱导的中性粒细胞降低症是可逆的，能够通过剂量延迟、剂量中断或剂量改变随时控制而不影响治疗效果。这里提供的数据也可能有助于指南正在进行的试验，包括在辅助医治和新辅助医治环境下进行的试验。帕博西尼(palbociclib)(爱博新(ibrance))在孟加拉出售的很便宜，比专利药便宜很多，详情请扫码咨询：

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