中性粒细胞降低症与帕博西尼(palbociclib)(palbociclib)的关系-

　　帕博西尼(palbociclib)（palbociclib）在雌激素受体阳性 (ER+) 转移扩散性乳腺癌中具有高度活性，但中性粒细胞降低症是剂量限制性的。本研究的目的是确定初期中性粒细胞降低症是否与对单药 palbociclib 的疾病反应相关。

　　方式

　　使用单药 palbociclib 分析了来自不同机构的两项 2 期临床实验的血细胞计数和疾病反应数据：视网膜母细胞瘤蛋白阳性的晚后期实体瘤和晚后期脂肪肉瘤。主要终点是 PFS。主要暴露变量是前两个医治周期中的最低点绝对中性粒细胞计数 (ANC)。

　　结果

　　在两次试验之间评估了 196 名患病者（61 名乳房患病者，135 名非乳房患病者）。在乳腺癌（HR 0.29, 95% CI 0.11-0.74,p = 0.010）和非乳腺癌（HR 0.57, 95% CI 0.38-0.85,p = 0.006) 队列。3-4 级中性粒细胞降低与非乳腺队列中 PFS 增加显着相关（HR 0.57, 95% CI 0.38-0.85,p = 0.006），但在乳腺队列中不相关（HR 0.87, 95% CI 0.51-1.47,p = 0.596）。多变量分析得出

了类似的结果。

　　结论

　　前两个周期的医治相关中性粒细胞降低与增加 PFS 显着且独立相关，这表明中性粒细胞降低可能是指南个体化帕博西尼(palbociclib)给药的有使用药效学标志物。

　　中性粒细胞降低症是 palbociclib 最重要的不良反应，因为其发生率高且对药品剂量有影响。我们发现单药帕博西尼(palbociclib)后的中性粒细胞降低与多种疾病的较高 PFS 密切相关，并且独立于其他临床要素。初期中性粒细胞降低症与 PFS 的密切关联表明，第 1 和第 2 周期中的中性粒细胞计数能够预测疾病反应的可能性。由于患病者在临床或影像学进展之前一直在试验中，因此这些发现也支持改善反应坚持时间。

　　我们的研究结果证实并扩展了对 PALOMA-3 乳腺癌试验的分析，其中还检测了 PFS 与中性粒细胞计数和剂量降低状态的关系。在 PALOMA-3 中，3 级或 4 级中性粒细胞降低与实验组的 PFS 增加无关，本分析证实了这一发现。然而，我们的数据表明，初期 0 级中性粒细胞降低症可能预示着对 palbociclib 的反应减少。虽然观察到减少最低 ANC 和延长中位 PFS 的“剂量效应”关联。2 级和 3 级中性粒细胞降低症占大部分。2 级和 3 级中性粒细胞降低症占主导地位的可能解释是在乳腺队列中 3-4 级和 0-2 级中性粒细胞降低症之间的 PFS 没有观察到差异。这也可能是 PALOMA-3 的数据未表明中性粒细胞降低症与 PFS 之间存在关联的原理，因为在该试验中仅分析了 3-4 级和 0-2 级中性粒细胞降低症。与乳腺组相比，0 级中性粒细胞降低症患病者的比例显着延长，可能推动了非乳腺组 3-4 级中性粒细胞降低症患病者的 PFS 改善。

　　与未出现中性粒细胞降低的患病者相比，在前两个医治周期中出现帕博西尼(palbociclib)（palbociclib）相关中性粒细胞降低的患病者 PFS 显着改善。这种效应在包括乳腺癌在内的多种肿瘤类别中都可见，并且在多变量分析中仍然显着。尽管经历 0 级中性粒细胞降低症的患病者相对于经历任何级别中性粒细胞降低症的患病者表现出 PFS 减少，但他们仍有可能从药品中获得一些好处。这些发现验证了 PALOMA-3 的临床前数据和临床发现，有可能影响临床决策和未来帕博西尼(palbociclib)的开发。未来的研究需要更好地理解这种效应的潜在机制，如果得到证实，是否能够通过将个体的帕博西尼(palbociclib)（palbociclib）剂量与目标 ANC 相匹配来优化医治效果。有必要进行一项前瞻性试验，将平坦剂量与针对目标 ANC 量身定制的剂量进行对比，以确定中性粒细胞降低症是否能够在临床上用作预测性生物标志物，并确定可能剂量不足且未使用 FDA 批准的剂量实现有效细胞周期抑制的患病者。

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