帕博西尼(palbociclib)(palbociclib)可能是H3.3K27 M突变的初治DIPG的医治策略-

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摘要

  弥漫性脑桥脑胶质瘤 (DIPG) 是一种罕见且致命的小儿脑癌,无法治愈。寻求治疗策略仍然是 DIPG 研究的主要挑战。先前的研究表明,G1/S 细胞周期检查

  弥漫性脑桥脑胶质瘤 (DIPG) 是一种罕见且致死的小儿脑癌,无法治愈。寻求医治策略仍然是 DIPG 研究的主要挑战。先前的研究表明,G1/S 细胞周期检测点的失调在 DIPG 中很常见,并且这种失调在 H3.3K27 M 突变亚组中更为丰富。在这里,我们评估了 一种 CDK4/6 的特异性细胞抑制抑制剂帕博西尼(palbociclib)palbociclib)在体外和体内对高级 H3.3-K27 M 突变体 DIPG 的潜在抗癌功效。

  方式

  我们从未经医治的标本中建立了患病者来源的细胞系。所有品系都有H3.3K27 M突变。我们使用一系列生物体外测定来评估 palbociclib 对 DIPG 生长的影响。还在体内针对三个独立的 DIPG 正交异种移植模型测定了Palbociclib 活性。

  发现

  这些 DIPG 中富含 G1/S 细胞周期检测点的失调。然后,我们发现CDK4或CDK6的消耗会抑制 DIPG 细胞的生长并阻止 G1/S 转变。此外,palbociclib在体外有效抑制 DIPG 生长。转录组分析表明,palbociclib 不仅阻断 G1/S 转变,还阻断其他致癌靶点,如 MYC。最后,在体内针对 DIPG 正交异种移植物测定了帕博西尼(palbociclib)(palbociclib)活性,以证明阻断肿瘤生长的高效性。

  因此,我们的研究结果表明,帕博西尼(palbociclib)(palbociclib)可能是具有 H3.3K27 M 突变的初治 DIPG 的医治策略。

  DIPG 目前是少儿脑肿瘤相关去世的第一大原理。DIPG 没有有效的医治方式,因此迫切需要探索有效的医治靶点。在我们的研究中,所有细胞系都是从未经医治的患病者的活检中建立的。我们还建立了来自人类胎儿后脑 (PPC) 的神经祖细胞作为正常对照细胞。我们发现,与之前的报告相比,我们的八种细胞系在体外对 palbociclib 医治更敏感。使用这些细胞系进行研究将有助于更好地了解肿瘤发生的机制,最终实现个体化药品医治的目标。我们的初治患病者衍生的 DIPG 细胞系在体外对 palbociclib 医治的敏感性高于先前报道的(IC50 = 100-500 nM与8000-16,000 nM)。这可能建议在其他医治(放射性疗法或化学疗法)之前用帕博西尼(palbociclib)(palbociclib)医治 H3.3 突变 DIPG 患病者。

  帕博西尼(palbociclib)(palbociclib)最初由 David Fry 和 Peter Toogood 开发,是 CDK4/6 激酶的特异性抑制剂。从那时
帕博西尼(palbociclib)(palbociclib)可能是H3.3K27 M突变的初治DIPG的医治策略-
起,帕博西尼(palbociclib)的抗癌活性已在基于细胞或人类恶性肿瘤异种移植模型的多种恶性肿瘤中进行了测试。这些对 palbociclib 的深入研究最终在 2015 年 2 月和 2016 年 2 月获得美国FDA局 (FDA) 的批准,用于使用 palbociclib 医治绝经后雌激素受体阳性、HER2 阴性转移扩散性乳腺癌患病者。到目前为止,已经有超过 50 项临床实验使用 palbociclib 作为涉及广谱恶性肿瘤的医治方式。临床实验(NCT02255461),招募重复发性小儿脑干神经胶质瘤患病者,已于2019年3月20日完成。药代动力学数据在FDA批准申请帕博西尼(palbociclib)的药理学审核中可获得多种物种的药代动力学数据(请参阅文末链接)本段)。在这篇综述中,当在大鼠模型中以 200 毫克/kg 的剂量口服给予帕博西尼(palbociclib)时,Cmax为 2240 ng/ml。

  我们的研究首次证实了帕博西尼(palbociclib)(palbociclib)在三种患病者来源的异种移植 DIPG 小鼠模型中的功效。肿瘤组织 IHC 切片中 Ser780 处 p-RB 的减少证实了帕博西尼(palbociclib)渗透到脑干的血脑屏障 (BBB),这通常被认为比半球 BBB 更完整。肿瘤的变小进一步证明了 palbociclib 能够有效地抑制 DIPG 异种移植肿瘤。所有这些证据表明,CDK4/6 特异性抑制剂帕博西尼(palbociclib)可能是 DIPG 医治的有希望的选择。据报道,帕博西尼(palbociclib)与其他医治联用时更有效,例如 mTOR 抑制剂、PI3K 抑制剂或 EGFR 抑制剂。在这项研究中,我们发现 CDK4/6 和 EGFR 抑制剂在 EGFR 高表达的 DIPG 细胞系 TT150728 中的组合在体外和体内均能协同抑制肿瘤细胞的生长。

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