帕博西尼(palbociclib)、哌柏西利对晚后期乳腺癌患病者的QTc间期没有相关影响-

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摘要

  本研究的目的是评估 帕博西尼 (哌柏西利)联合来曲唑对 QTc 的潜在影响。PALOMA-2 是一项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照试验,在患有雌激素受体阳

  本研究的目的是评估帕博西尼(palbociclib)(哌柏西利)联合来曲唑(letrozole)对 QTc 的潜在影响。PALOMA-2 是一项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照试验,在患有雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性晚后期乳腺癌的绝经后女人中对比了帕博西尼(palbociclib)加来曲唑(letrozole)与安慰剂加来曲唑(letrozole)。该研究包括作为帕博西尼(palbociclib)的明确 QT 间期增加评估进行的 QTc 评估子研究。在基线(第 0 天)和周期 1 第 14 天的 0、2、4、6 和 8 小时进行时间匹配的三次 ECG。从所有患病者收集额外的 ECG 以进行安全监控。使用 Fridericia 校正 (QTcF)、Bazett 校正 (QTcB) 和研究特定校正因子 (QTcS) 校正心率的 QT 间期。总共,666 名患病者按 2:1 随机分配至帕博西尼(palbociclib)加来曲唑(letrozole)或安慰剂加来曲唑(letrozole)。其中,125 名患病者参加了 QTc 评估子研究。该亚组研究的帕博西尼(palbociclib)加来曲唑(letrozole)组中没有患病者(N= 77) 具有 ≥ 480 ms 的最大基线后 QTcS 或 QTcF 值,或 QTcS 或 QTcF 值从时钟时间匹配基线的最大延长 ≥ 60 ms。重复给药 125 毫克帕博西尼(palbociclib)后,QTcS、QTcF 和 QTcB 在所有时间点和稳态Cmax从时间匹配基线的平均变化的单侧 95% 置信区间的上限小于 10多发性硬化症。帕博西尼(palbociclib)与来曲唑(letrozole)以推荐的医治剂量方案一起给药时,不会将 QT 间期增加至临床相关阶段。

  PALOMA-2 中的 QTc 评估子研究作为最终研究进行,目的是在目标患病者人群中研究帕博西尼(palbociclib)(哌柏西利)在推荐医治剂量 125 毫克 每日一次时对心脏复极的潜在影响。QTc 分析以及浓度-QTc 模型的结果表明,帕博西尼(palbociclib)与来曲唑(letrozole)共同给药时,不会将 ABC 患病者的 QTc 增加至临床相关阶段。3 期研究中的安全特性评估和 QTc 亚研究分析的结果证实,心电图参数没有临床相关的变化。由于来曲唑(letrozole)与心脏复极延迟无关,因此其与帕博西尼(palbociclib)的共同给药并未混淆本研究中观察到的结果。

  根据 ICH E14 指导,QTc 增加监管关注的阈值水平是,围绕对 QTc 的最大时间匹配平均影响的单侧 95% CI 的上限小于 10 ms,而小于 20 ms 的阈值水平被广泛接受为肿瘤药品。QTc 评估人群中 QTc 数据的随机效应分析显示,QTcF、QTcS 和 QTcB 从基线的平均时间匹配变化的单侧 95% CI 的上限根本小于 10 ms QTc 评估期的五个时间点。在安全特性分析人群中,在整个研究时间段,接受帕博西尼(palbociclib)加来曲唑(letrozole)医治的患病者中,不到 1% 的基线后绝对平均最大 QTcF 或 QTcS ≥ 500 ms 或从基线的最大延长 ≥ 60 ms,这是常见的在给定的个体中用于药品中断或剂量调整的阈值。总的来说,这些结果明白地表明,帕博西尼(palbociclib) 添加到来曲唑(letrozole)时对 QTc 缺乏临床相关的影响。

  暴露-反应(浓度-QTc)模型证明了帕博西尼(palbociclib)(哌柏西利)缺乏QT增加效应的进一步证据。线性混合效应分析足以描述帕博西尼(palbociclib)浓度与 QTc 或 RR 间期之间的关系。将标称时间作为模型中截距的因子变量可消除昼夜节律对 QT 间期的潜在影响。与具有昼夜节律函数的复杂生物模型相比,这种以时间为因子变量的模型提供了相似的斜率估计精度,后者需要更广泛的 ECG 采样来精准估计模型参数。该分析的结果表明,帕博西尼(palbociclib)似乎对心率和在平均或中位数最大稳态帕博西尼(palbociclib)时 QTc 延长的单侧 95% CI 的预测上限没有浓度依赖性影响医治剂量下的浓度小于 10 毫秒。总之,这些发现表明帕博西尼(palbociclib)对 QTc 缺乏临床相关的影响。

  乳腺癌的发病概率随着年龄的增长而延长,激素受体阳性疾病在绝经后女人中更为常见(PALOMA-2 的中位年龄
帕博西尼(palbociclib)、哌柏西利对晚后期乳腺癌患病者的QTc间期没有相关影响-
为 62 岁)。随着年龄的延长与延长心脏凶险要素和老年患病者相关的更可能是接收可能对QT间期的影响伴随使用药。在为这些患病者考虑医治方案时,重要的是要考虑可能影响 QTc 的药品。在目前批准用于医治的 CDK4/6 抑制剂中,已经表明 ribociclib 以浓度依赖性方法增加 QT 间期。在以推荐的医治剂量(每日一次 600 毫克)给予 ribociclib 后,在平均稳态Cmax下QTc 的估计平均延长为 22.9 ms(90% CI:21.6-24.1)。因此,对于已经患有或有发生 QTc 增加的显着风险以及使用已知可增加 QTc 的药品的患病者,应避免使用 ribociclib。帕博西尼(palbociclib)(哌柏西利)在推荐的医治剂量方案下不会造成 QT 增加的临床风险,支持当前的处方信息,没有并发心血管疾病的禁忌症,也不需要常规 ECG 监控。这些数据表明 QTc 变化不是 CDK4/6 抑制剂的类型效应,而是分子特异性的。

  本文中提供的分析共同表明,帕博西尼(palbociclib)(哌柏西利)与来曲唑(letrozole)共同给药时,不会将 QTc 增加至具有临床意义的阶段,并且 QTc 增加对于帕博西尼(palbociclib)在推荐的医治给药方案下不是安全问题。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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