帕博西尼(Palbociclib)在癌症治疗中的安全性和有效性

帕博西尼（Palbociclib）是一种小分子、细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂，可防止视网膜母细胞瘤 (Rb) 蛋白的磷酸化并抑制细胞周期从 G1 期进展到 S 期。我们进行了这项荟萃分析，以通过临床实验评估帕博西尼在恶性肿瘤患病者中的安全特性和有效性。

方式

在 PubMed 和 EMBASE 中搜索了符合条件的研究。提取≥3级和全级（1-5）的不良事件（AE）以计算事件发生率。计算具有 95% 置信区间 (CI) 的优势比 (OR) 以估计帕博西尼（Palbociclib）在内分泌医治联合研究中的安全特性。当同质性较低（I2≤ 50%）时，使用固定效应模型。当异质性显着（I2> 50%）时采用随机效应模型。对于治疗效果终点，提取和分析无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）的风险比（HR）和95% CI。

结果

确定了代表 1534 名患病者的九项临床实验。在接受帕博西尼（Palbociclib）医治的患病者中，最常观察到的全级别不良事件 (AE) 是中性粒细胞降低症（事件发生率：68.1%）、白细胞降低症（51.7%）、疲劳（35.9%）、贫血（34.7%）和血小板降低症（30.9%） ）。最常见的 3 级或以上毒性是中性粒细胞降低症 (51.6%)、白细胞降低症 (29.4%) 和血小板降低症 (7.5%)。帕博西尼（Palbociclib）组的血液学不良事件发生率较高。对生存结果的汇总分析表明，帕博西尼（Palbociclib）在乳腺癌和 Rb 阳性肿瘤中产生了临床好处。更详细地说，帕博西尼（Palbociclib）与医治 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌的 PFS 显着改善相关。

结论

在接受帕博西尼（Palbociclib）医治的恶性肿瘤患病者中，血液学不良事件很常见。由于帕博西尼产生较高的 PFS 率和较低的严重一并发生的不良症状发生率，因此它能够成为医治 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌的一种有前途的新型靶向医治药品。

我们的分析汇总了涉及 1534 名患病者的 9 项临床实验的数据。基于安全特性和有效性分析，我们提供了关于帕博西尼（Palbociclib）在 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌中的有益作用以及 palbociclib 在 Rb 阳性生殖细胞肿瘤和 Rb 阳性脂肪肉瘤中的潜在价值的证据。

由于特异性差导致的严重不良反应通常会限制肿瘤学的潜在医治价值。我们的结果表明，使用含帕博西尼方案的组有更多的不良反应，但均保持在预测期望参数范围内，同时毒性相对可控。在单药试验中，在接受 palbociclib 医治的患病者中，最常观察到的全级别不良事件是中性粒细胞降低、白细胞降低、疲劳、贫血、血小板降低和恶心。最常见的 3 级或以上毒性是中性粒细胞降低症、白细胞降低症和血小板降低症。OR > 2 被认为是具有强临床价值的标准。根据 OR 值，在三项内分泌医治联合试验中，中性粒细胞降低症在 palbociclib 方案患病者中的发生率较高。帕博西尼的不良事件与 CDK 4/6 抑制剂相关，因为帕博西尼（Palbociclib）抑制细胞从 G1 期到 S 期进展的上游靶标没有特异性，这表明吃 palbociclib 的患病者应严格监控和管理预先防范药品或剂量降低。

帕博西尼（Palbociclib）组的血液学不良事件发生率较高。帕博西尼相关血液学毒性的潜在机制可能与骨髓抑制有关，这可能是由于 CDK 4/6 靶向抑制作用所致。On-target 是指由感兴趣的目标的夸大和不良药理作用引发起的不良反应。目前，已发现骨髓造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 需要 CDK 4/6 的活性才能增殖。由于这种 CDK 4/6 抑制剂的敏感性差，它会抑制 HSPC 并引发起血液学不良事件。此外，CDK 4/6抑制剂诱导的骨髓抑制常常导致剂量降低，从而影响治疗效果。我们的结果还表明，由于药副作用最常见的事件是周期延迟、剂量中断和剂量降低，这可能会影响治疗效果。为了最大限度地降低骨髓抑制作用和相关一并发生的不良症状，目前的医治方式依赖于次优的生长因子并且美国食品和药品管理局已批准用于抗癌医治诱导的骨髓抑制的药品，例如用于中性粒细胞降低症的非格司亭。

在治疗效果方面，在医治方案中加入帕博西尼（Palbociclib）可带来无进展收益。由于 CDK 4/6 能够通过磷酸化 Rb 蛋白促进细胞周期从 G1 期进入 S 期，因此 palbociclib 抑制 CDK 4/CDK 6 因此导致肿瘤生长受限。特殊是 CDK 4/6 抑制剂 palbociclib 在 ER 阳性和 HER2 阴性晚后期乳腺癌中显示出高活性，这可能是由于对 CDK 4/6 的抑制。Cyclin D1 通过与 CDK 4/6 偶联以促进细胞周期，对乳腺癌的形成至关重要。与 ER-α 亚基结合驱动细胞周期蛋白 D1 转录。通过抑制 CDK 4/6，palbociclib 对医治 ER 阳性和 HER2 阴性晚后期乳腺癌具有积极作用。我们的分析表明，palbociclib 有益于增加 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌患病者的 PFS。三项随机对照试验均表明人们能够从 palbociclib 中获得临床好处。一项双盲 III 期试验纳入了在先前内分泌医治时间段重复发或进展的乳腺癌患病者。结果显示中位 PFS 从 4.6 个月（安慰剂-氟维司群）增加至 9.5 个月（palbociclib 125 毫克 每天口服氟维司群组；HR：0.46 95% CI：0.36-0.59）。此外，在另一项 II 期多中心开放标签随机研究中，结果表明，palbociclib-来曲唑组（每日 125 毫克）的中位 PFS 为 20.2 个月，而来曲唑组为 10.2 个月（HR：0.488，95% CI：0.319-0.748），一项 III 期研究表明中位 PFS 从安慰剂-来曲唑组的 14.5 个月延长到 palbociclib-来曲唑组的 24.8 个月（每日 125 毫克；HR：0.58，95% CI：0.46-0.72）。这些 RCT 中中位 PFS 的差异可能与不同的患病者样本、医治前疾病和医治方案有关。A 期 II，单臂试验帕博西尼的研究还表明，单药在激素受体阳性和 Rb 阳性乳腺癌患病者中具有良好的耐受性和活性。最后，我们对 OS 的估计没有表现出统计学意义（P> 0.10）。以上汇总结果证明，palbociclib 在医治 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌中具有较高的临床价值，但帕博西尼在其他肿瘤中的医治价值尚不明白。

总之，我们的研究表明，帕博西尼（Palbociclib）在 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌中具有高活性，并且在 Rb 阳性肿瘤中具有增加的 PFS。在不良反应方面，血液学不良事件较为常见，建议采取预先防范措施减少毒性。需要更多的研究来更好地了解 palbociclib 的长期治疗效果和毒性。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：