帕博西尼(Palbociclib)治疗晚期乳腺癌的长期安全性

当对三项 PALOMA 研究区别评估总体毒性发生率时，帕博西尼（Palbociclib）与内分泌医治一起使用是能够耐受的。本研究纵向分析了汇总的长期 PALOMA 安全数据。

方式

数据来自于激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性晚后期乳腺癌患病者的三项随机 II 期和 III期研究（ClinicalTrials.gov：NCT00721409、NCT01740427、NCT01942135）。一线患病者被随机分配接受来曲唑联合/不联合 palbociclib (PALOMA-1) 或来曲唑联合 palbociclib/安慰剂 (PALOMA-2)。在 PALOMA-3 中，先前有内分泌抵抗的患病者接受了氟维司群加帕博西尼（Palbociclib）/安慰剂。随着时间的推移，评估了报告长达 50 个月医治的不良事件 (AE) 的累积事件发生率。

结果

接受内分泌医治的患病者 (n = 1343) 被纳入该汇总分析（872 人也接受了帕博西尼医治，471 人未接受医治）。帕博西尼（Palbociclib）加内分泌医治最常见的 AE 是中性粒细胞降低和感染（任何级别，区别为 80.6% 和 54.7%），高于内分泌单药医治组（任何级别，5.3% 和 36.9%）。最常见的血液学 AE（在 palbociclib 组中≥15.0%）更有可能在研究的最初几个月报告，之后累积事件发生率没有显着延长。使用帕博西尼（Palbociclib）加内分泌医治时，仅 8.3% 的患病者发生任何导致三年内永久停药的 AE。

结论

基于这些长期安全特性分析，没有证据表明帕博西尼（Palbociclib）加内分泌医治有特定的累积或延迟毒性，支持正在进行的 palbociclib 加内分泌医治在初期乳腺癌中的研究 (NCT02513394)。

基于 3 项 PALOMA 研究的汇总数据，本报告代表了对帕博西尼（Palbociclib）联合内分泌医治对 HR+ 疾病（最常见的乳腺癌亚型）患病者的长期安全特性的最大和最全面的分析。在这项汇总分析中，palbociclib 加内分泌医治的安全特性与先前报道的 palbociclib 加来曲唑在一线转移扩散患病者（PALOMA-1 和 -2）和接受 palbociclib 加氟维司群医治疾病的患病者中的结果一致在晚后期乳腺癌环境中的先前内分泌医治（PALOMA-3）。关于 QTc 增加，这已被证明与某些 CDK4/6 抑制剂有关，即使在不被认为具有此类事件高风险的患病者中，最近对校正 QT (QTc) 评估的结果在PALOMA-2 患病者表明，在推荐的 125 毫克/d 给药方案下，palbociclib 加来曲唑不会将 QTc 增加至临床相关阶段。

血液学 AE，尤其是血细胞降低，是帕博西尼（Palbociclib）医治最常见的毒性之一。尽管中性粒细胞降低症是最常报告的任何级别的 AE，但发生发热性中性粒细胞降低症的患病者相对较少，与中性粒细胞降低症相关的永久性医治中断率较低。在经历 3-4 级中性粒细胞降低症的患病者中，中性粒细胞降低症的平均严重阶段保持相对稳定，并且随着时间的推移处于 3-4 级范围的低端，表明长期使用帕博西尼医治没有累积骨髓毒性。此外，本研究中中性粒细胞降低症的平均严重阶段在第二个周期后略有下降，这可能是由于医治初期往往发生的 4 级中性粒细胞降低症事件引发的剂量调整。

先前的报告显示，医治中性粒细胞降低症或任何 AE 的一种或多种剂量调整（剂量降低、剂量中断或周期延迟）并未显着改变帕博西尼（Palbociclib）加内分泌医治对 PFS 的医治效果 。这些观察结果与所提出的 palbociclib 诱导的骨髓抑制的非细胞毒性机制一致，并且与化学疗法的作用不同。

血液学和非血液学 AE 的发生率在帕博西尼（Palbociclib）加内分泌医治的前 6 个月内高达峰值，时间上与大多数剂量调整期（周期 1 和 2）一致。初期识别 AE 对其成功管理至关重要，因为它允许继续医治和优化医治结果。与 palbociclib 加内分泌医治相关的 AE，包括最常见的毒性（即中性粒细胞降低、感染、白细胞降低、疲劳、恶心），通常会随着时间的推移逐渐降低。大多数患病者 (63%) 不需要降低剂量，在医治时间段仍保持 125 毫克/d 的全部剂量。在长达 50 个月的医治时间段，AE 的累积发生率随着时间的推移非常相似，与 AE 相关的永久停药率仍然很低，表明这些毒性得到了很好的管理。最常用的毒性管理技术是剂量降低和暂时停药。尽管血细胞降低（特殊是中性粒细胞降低和白细胞降低）是剂量调整的最常见原理，但使用这些方式有效地实现了其他 AE 的临床管理，并且只有四种非血液 AE（疲劳、丙氨酸氨基转移扩散酶上升、感染和疾病进展）与超过两名患病者永久停止医治。为对应毒性的剂量调整管理提供建议的相关资源可供医治医师使用（尽管血细胞降低（特殊是中性粒细胞降低和白细胞降低）是剂量调整的最常见原理，但使用这些方式有效地实现了其他 AE 的临床管理，并且只有四种非血液 AE（疲劳、丙氨酸氨基转移扩散酶上升、感染和疾病进展）与超过两名患病者永久停止医治。为对应毒性的剂量调整管理提供建议的相关资源可供医治医师使用（尽管血细胞降低（特殊是中性粒细胞降低和白细胞降低）是剂量调整的最常见原理，但使用这些方式有效地实现了其他 AE 的临床管理，并且只有四种非血液 AE（疲劳、丙氨酸氨基转移扩散酶上升、感染和疾病进展）与超过两名患病者永久停止医治。为对应毒性的剂量调整管理提供建议的相关资源可供医治医师使用（和疾病进展）与超过两名患病者的永久医治终止有关。为对应毒性的剂量调整管理提供建议的相关资源可供医治医师使用（和疾病进展）与超过两名患病者的永久医治终止有关。为对应毒性的剂量调整管理提供建议的相关资源可供医治医师使用。

目前，还没有明确的短期或长期毒性预测标志物来表明哪些患病者能够更好地耐受并从在内分泌医治中添加 CDK4/6 抑制剂中收益更多。然而，根据对 PALOMA-2 研究数据的单变量分析报告，亚洲种族和基线绝对中性粒细胞计数低于 3.68×103/mm3是发生 3-4 级中性粒细胞降低症的潜在凶险要素。鉴于在内分泌单一治疗方法可能就足够的情况下，这些信息能够促进医疗资源的保护，因此有必要对此主题进行进一步的研究。这种见解还能够减少辅助医治和晚后期疾病设置中潜在高度危险患病者的毒性可能性，以尽量降低对日常生活质量 (QoL) 的影响。然而，值得注意的是，使用帕博西尼（Palbociclib）加内分泌医治的患病者能够通过使用适当的支持性医学护理和剂量调整来维持 AE，例如中性粒细胞降低症，这是最常见的 AE。

基于这些长期安全特性分析，没有证据表明长期使用帕博西尼（Palbociclib）联合内分泌医治医治 HR+/HER2-ABC 会导致特定的累积或延迟毒性，支持在正在进行的研究中使用帕博西尼加内分泌医治在初期乳腺癌中用作辅助医治。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：