帕博西尼(palbociclib)与西妥昔单抗联合用于头颈部鳞状细胞癌

测试 CDK4/6 抑制剂帕博西尼（palbociclib）与西妥昔单抗在重复发/转移扩散性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患病者中的安全特性。

材料和方式

使用 3+3 设计进行了一项 I 期试验，以确定 palbociclib 与每周标准剂量西妥昔单抗的剂量限制毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD)。Palbociclib 每 28 天在第 1-21 天口服给药：剂量水平 1（100 毫克/d）和 2（125 毫克/d；批准的单一医治剂量）。在第 2 周期第 15 天进行药代动力学评估。在医治前的肿瘤上测量 Cyclin D1、p16INK4a和 Rb 蛋白表达。使用 RECIST1.1 评估肿瘤反应。

结果

9 名患病者（5 名 p16INK4a阴性；4 名阳性）被纳入剂量水平 1（n=3）和 2（n=6），没有人经历过 DLT。未高达帕博西尼的 MTD。骨髓抑制是最常见的不良事件。九名患病者中有六名患有西妥昔单抗耐受药物，4/9 患有铂耐受药物性疾病。89%的患病者疾病控制（DC），其中部分缓解（PR）2例（22%），疾病稳定6例（67%）。PRs 发生在 p16INK4a阴性 HNSCC。5 名患病者 (56%) 的肿瘤靶病变明显降低。在西妥昔单抗耐受药物的 HNSCC 中，最好肿瘤反应为 1 例 PR，5 例 DC，中位 TTP 为 112 天（范围：28-168）。在铂耐受药物 HNSCC 中，最好肿瘤反应：PR 1，DC 3，中位 TTP 为 112 天（范围：28-112）。C最大值在接受 125 与 100 毫克 剂量帕博西尼的患病者中，AUC0-24h似乎相当。

结论

该试验是第一个在 HNSCC 中评估 CDK4/6 抑制剂的试验，确定每 28 天在第 1-21 天使用帕博西尼（palbociclib）125 毫克/天与西妥昔单抗是安全的。即使在西妥昔单抗或铂耐受药物疾病中也观察到肿瘤反应。

该试验首次在 HNSCC 中评估选择性 CDK 4/6 抑制剂，确定了将帕博西尼（palbociclib）与西妥昔单抗联用的可行性。推荐用于 II 期试验的帕博西尼剂量为 125 毫克/天，在 28 天周期的第 1-21 天，每周使用标准剂量的西妥昔单抗。未评估更高剂量，因为 帕博西尼（palbociclib）单药医治的 I 期试验确定 II 期试验推荐的耐受剂量为 125 毫克/天，并且该剂量在 HNSCC 和其他恶性肿瘤类别患病者中显示出抗癌活性。

在该试验中观察到的 AE 是每种药品的预测期望，并且没有观察到重叠或意外的 AE。血液学 AE 是与帕博西尼相关的最常见毒性，非血液学 AE（皮疹、低镁血症）最常与西妥昔单抗相关。

我们评估了帕博西尼（palbociclib）和西妥昔单抗在 RM HNSCC 中的治疗效果，承认需要验证我们的结果。9 名患病者中有 2 名（22%）出现 PR，5 名（56%）的靶病灶明显降低。疾病控制率为 89%，中位 TTP 为 112 天（范围，28-224）。9 名患病者中有 6 名患有西妥昔单抗耐受药物的 HNSCC：1 名 (17%) 的最好肿瘤反应为 PR，5 名 (83%) 的疾病得到控制，中位 TTP 为 112 天（范围：28-168）。这些数据支持帕博西尼的独立作用。9 名患病者中有 4 名患有铂耐受药物 HNSCC：1 名 (25%) 的最好肿瘤反应为 PR，3 名 (75%) 的疾病得到控制，中位 TTP 为 112 天（范围：28-112）。尽管应小心解释交叉试验对比，但先前对铂耐受药物给予西妥昔单抗单药医治的报道。

与之前的报告一致，帕博西尼（palbociclib）在口服给药后被缓慢吸收。接受每天口服帕博西尼剂量 100 和 125 毫克 的患病者的剂量标准化 Cmax和 AUC0-24h值似乎相当。这些结果与先前的报告一致，该报告显示帕博西尼在 25-150 毫克 剂量范围内的全身暴露剂量比例。

这项 I 期试验首次在 HNSCC 中评估选择性 CDK 4/6 抑制剂，发现帕博西尼（palbociclib）与西妥昔单抗联用是安全的。推荐用于 II 期试验的 palbociclib 剂量为 125 毫克/天，在每个 28 天周期的第 1-21 天口服，与西妥昔单抗联用。该数据集中的有效性讯号导致了一项正在进行的确认性国际双盲随机试验，该试验旨在对比帕博西尼和西妥昔单抗与西妥昔单抗单药医治对铂耐受药物、未接受过西妥昔单抗医治的 HPV 无关 RM HNSCC 患病者的治疗效果。

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