爱博新、帕博西尼预处理可提高紫杉醇在TNBC细胞中的疗效

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有挑战性的疾病，因为缺乏可药品靶点；因此，化疗仍然是医学护理标准，新靶点的确定是临床的高度优先事情。恶性肿瘤中经常报道细胞周期机制成分的改变。鉴于 CDK4/6 抑制剂爱博新/帕博西尼在 ER 阳性 BC 中取得的成功，我们探索了在 Rb 阳性 TNBC 细胞模型中将该药品与化疗相结合的潜力。帕博西尼与紫杉醇同时组合发挥拮抗作用；相比之下，序贯医治比单一医治更有效地抑制细胞增殖和延长细胞去世。通过下调 E2F 目标c-myc、帕博西尼减少 HIF-1α 和 GLUT-1 表达，因此在常氧和缺氧条件下葡萄糖摄取和消耗。重要的是，帕博西尼/紫杉醇序贯组合增强了这些对葡萄糖代谢的抑制作用。这种组合的优越功效归因于紫杉醇抑制帕博西尼介导的AKT诱导并进一步下调Rb/E2F/c-myc讯号传导的能力。我们的研究结果表明，使用帕博西尼预处置能够显着提高标准化学疗法的治疗效果，从而为 Rb 熟练的 TNBC 提供更好的医治选择。

在这项研究中，我们提供的证据表明，爱博新/帕博西尼继以紫杉醇的序贯医治在 TNBC 细胞系中是有效的，产生与葡萄糖代谢受损相关的附加抗增殖和促凋亡作用。

我们之前表明，爱博新/帕博西尼抑制以 Rb、细胞周期蛋白 D1 和 CDK6 蛋白表达为特点的 TNBC 细胞系中的细胞增殖，以及 p16INK4丢失。此外，我们证明了当帕博西尼与 PI3K/mTOR 抑制剂按照顺序联合方式联用时，效果更佳。本研究证实了我们之前的建议，即 帕博西尼医治可能不仅对 ER 阳性乳腺癌有效，而且对 Rb 熟练的 TNBC 也有效。最重要的是，我们的研究结果表明，帕博西尼可能被认为是 TNBC 医治的一种有价值的工具，能够提高化学疗法的治疗效果，鉴于其极端的侵袭性和缺乏明确的目标，化学疗法仍然是此类 BC 的医学护理标准。

在这方面，我们的结果中出现的一个明确概念是，必须仔细设计 CDK4/6 抑制剂和化疗的组合策略，因为 CDK4/6 抑制剂的细胞抑制作用和潜在的细胞毒性机制之间存在干扰。化疗作用于循环细胞，从而证实了先前的发现。事实上，当爱博新/帕博西尼与紫杉醇或 5-FU 同时给予时，会出现拮抗作用，这可能会阻碍这种组合的临床使用。然而，当帕博西尼被用作化学疗法的预处置时，我们证明了对细胞增殖的附加抑制作用与凋亡细胞去世的显着延长有关。该方案的功效依赖于帕博西尼对细胞周期的可逆作用：去除帕博西尼后，停滞在 G1 期的细胞同步重新进入 S 期细胞周期，对化学疗法的细胞毒作用变得更加敏感。这种方式以前用于使骨髓瘤细胞对硼替佐米诱导的细胞凋亡敏感。同样，在帕博西尼预处置后，肉瘤细胞对 S-G2 期活性药品（例如阿霉素和 Wee1 激酶抑制剂）更敏感。值得注意的是，与我们的研究结果相反，帕博西尼与紫杉醇在多重耐受药物卵巢癌细胞的同时方案后有效地联用。此外，在暴露于帕博西尼之前用紫杉烷类医治的交错方案在鳞状细胞肺癌细胞模型中显示出增强的抗癌作用。总之，这些结果表明给药方案的选择可能取决于恶性肿瘤的类别，因此在规划 CDK4/6 抑制剂和基于化学疗法的医治时需要仔细考虑。这一概念在 I 期试验的结果中得到证实，证明了帕博西尼/紫杉醇组合在 Rb 阳性 BC 中的安全特性和初步治疗效果，无论亚型怎样。在这项研究中，遵循交替时间表，在给予紫杉醇之前使用帕博西尼医治，以便在去除 帕博西尼后允许 G1 同步和随后的细胞周期重新进入。值得注意的是，紫杉醇是在停药几天后给药的。在 MDA-MB-231 细胞中，去除帕博西尼后恢复期的坚持时间不影响对紫杉醇的反应性，尽管能够想象在体内需要增加恢复时间以最大限度地延长 S/M 中的细胞比例相，因此增强随后的紫杉醇活性。

爱博新/帕博西尼和紫杉醇顺序组合的抗增殖和促凋亡作用与紫杉醇增强 Rb/E2F 通路下调和抑制帕博西尼介导的 AKT/mTOR 通路诱导的能力有关。重要的是，这些机制也影响了葡萄糖代谢，从而导致了组合的细胞毒性。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：