减少帕博西尼(palbociclib)剂量后的血液学不良事件

帕博西尼（palbociclib）可改善激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性晚后期乳腺癌 (HR+/HER2− ABC) 女性的预后。建议降低剂量用于血液学毒性的管理。先前来自 PALOMA 临床实验的汇总分析表明，36.9% 的患病者需要降低剂量，主要是在医治的前 6 个月时间段，并且在随后的 28 天医治周期中频率减少（C）。先前的数据表明，降低帕博西尼剂量不会影响治疗效果。这项汇总的事后分析评估了 PALOMA-1、PALOMA-2 和 PALOMA-3 中帕博西尼剂量降低前后血液学不良事件 (AE) 的频率。

方式

该分析评估了需要降低帕博西尼剂量的患病者在剂量降低前 30 天和从 C1 到 C6 的每次后续医治时间段血液学 AE 的频率。数据来自 3 项随机研究。PALOMA-1 是一项 2 期开放标签研究，对象为未经医治的 ABC 绝经后患病者，接受 palbociclib 加来曲唑或单用来曲唑。PALOMA-2 是一项 3 期双盲研究，对象为接受帕博西尼加来曲唑或安慰剂加来曲唑的 ABC 未经医治的绝经后患病者。PALOMA-3 是一项针对绝经前/围绝经期或绝经后患病者的 3 期双盲研究，这些患病者的疾病在先前的内分泌医治中进展，接受 palbociclib 加氟维司群或安慰剂加氟维司群。

结果

共有 311 名 (35.5%) 的 HR+/HER2- ABC 患病者需要将帕博西尼的剂量从 125 毫克 降低到 100 毫克（93.6% 由于 AE）。患病者平均年龄为 59.9 岁，46.9% 的患病者患有内脏疾病。降低剂量的中位时间为 70 天。大多数剂量降低发生在开始 palbociclib 医治的 3 个月内。降低剂量后，所有级别和 3/4 级血液学 AE 的发生率较低。

结论

观察到降低帕博西尼（palbociclib）剂量后血液 AE 的频率和严重阶段减少，包括发热性中性粒细胞降低症，支持在 AE 管理中推荐使用剂量降低。

一般来说，除了芳香酶抑制剂或氟维司群外，剂量调整成功地降低了接受帕博西尼的患病者的血液学 AE。首次降低帕博西尼剂量的主要原理是发生 AE。根据方案指定的指导对血液学 AE 进行剂量降低);这些数据不支持比较 PALOMA 临床实验规定的级别更低的血液学 AE 使用剂量降低。首次剂量降低的中位时间为 70 天。无论种族、BMI 或年龄怎样，在降低帕博西尼剂量后观察到血液 AE 的频率和严重阶段减少，包括中性粒细胞降低、白细胞降低和血小板降低。由于中性粒细胞降低症而永久停药的比率很低。降低剂量后贫血的频率是稳定的，观察到 3 级贫血的频率逐渐减少。相对较少的患病者在剂量降低前经历发热性中性粒细胞降低，并且该数字在剂量降低后进一步下降。在第二次降低帕博西尼剂量（100 至 75 毫克）后，也观察到 AE 频率和严重阶段的减少。此外，没有报告继发性血液系统癌症。这些发现支持了先前的报告，证明血液学 AE 能够通过帕博西尼剂量调整（没有明显的治疗效果损失）和适当的支持性医学护理成功控制，并且不需要生长因子支持。值得注意的是，帕博西尼的起始剂量应为 125 毫克/天；我们的研究结果不应被解释为支持较低的初始剂量。

CDK4/6 抑制剂通过干扰 CDK-细胞周期蛋白复合物的形成来阻碍细胞周期进程，从而阻断 G1/S 转变。因此，由 CDK4/6 抑制剂引发起的中性粒细胞降低是可逆的，当这些抑制剂被抑制时，细胞周期进程能够重新开始。这与化学疗法药品诱导的中性粒细胞降低相反，后者诱导 DNA 损伤并促进骨髓细胞凋亡。因此，在该汇总的事后分析中观察到的中性粒细胞计数反弹以及在剂量调整后观察到的中性粒细胞降低症的发生率和严重阶段减少，反映了帕博西尼的作用机制，并可能部分解释了这些患病者中性粒细胞降低症的低发生率。

在之前的汇总分析中，没有证据表明帕博西尼（palbociclib）加 ET 的累积或延迟毒性。在 3 年时间段，与帕博西尼医治相关的永久停药率为 8.3%，这表明与帕博西尼医治相关的毒性能够得到很好的控制。在目前的分析中，需要将剂量从 125 毫克 减至 100 毫克 的 palbociclib 医治患病者因 AE 永久停药的比率为 10.9%，与先前报道的相似。两项汇总分析均表明，剂量调整减少了血液 AE 的发生率和严重阶段，进一步支持了帕博西尼医治的可控安全特性。

先前对 PALOMA-2 的分析支持帕博西尼（palbociclib）剂量降低对血液学 AE 频率和严重阶段的影响，无论种族怎样，其中亚洲患病者与非亚洲患病者相比，血液学 AE 发生率更高，但剂量有效管理调整。较高的中性粒细胞降低率可能是由于基线 ANC 较低。对 PALOMA-2 的分析表明，基线 ANC 较低的患病者在接受帕博西尼加来曲唑医治时更有可能出现 3/4 级中性粒细胞降低症 。此外，与非亚洲患病者相比，PALOMA-2 和 PALOMA-3 的亚洲患病者基线 ANC 区别减少了 18% 和 20%。亚洲患病者血液系统不良事件（包括中性粒细胞降低症）的较高发生率和严重阶段可能与基线 BMI 较低（≤ 25 kg/m2）患病者较高的不良事件发生率相关。在 PALOMA-2 中，亚洲患病者的平均体重低于非亚洲患病者。此外，在 PALOMA-2 和 PALOMA-3 中，日本患病者的中位体重和 BMI 低于总体人群。

总之，在 HR+/HER2-ABC 患病者中，与帕博西尼（palbociclib）医治相关的血液学 AE 的发生率和严重阶段能够通过降低剂量来控制，无论种族、BMI 或年龄怎样。值得注意的是，这些剂量降低似乎不会影响 palbociclib 的治疗效果。AE 的初期识别和管理对于其成功管理以及允许继续医治和优化医治结果至关重要。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：