依维莫司和帕博西尼对晚期乳腺癌的作用

除了ER，乳腺癌中还有三种通路激活: PI3K/mTOR、CDK4、p53。这些通路可被依赖（突变/基因扩增）或不依赖基因调控的机制激活。已有报道对内分泌医治抵抗的患病者存在PI3K/mTOR和CKD4的激活。现有数据都提示，PI3K/mTOR和CKD4抑制剂可以逆转或减缓对内分泌医治抵抗。依维莫司是种mTOR抑制剂，三项随机临床实验（包括一项Ⅲ期）证实，内分泌医治中加入依维莫司可改善患病者的临床结局。

依维莫司已被批准用于对非甾体芳香化酶抑制剂抵抗的患病者。目前已有一些方式能够更好的确定可以从依维莫司医治中收益的患病者。下一代基因测序（NGS）分析显示多种基因突变与对药品的低敏感性相关。一项Ⅱ期研究的分析显示mTOR激活能够预示对该药敏感性更高。PI3K通过产生PI3P激活AKT1。

相反，PTEN减少PI3P产生的速率从而抑制讯号转导。25%的ER阳性乳腺癌患病者发生PI3PCA的活跃突变。PI3K抑制剂包括非选择性及α选择性PI3K抑制剂。研究者期望α选择性PI3K抑制剂对α同工型PI3K显示更高的生物活性，同时在PIK3CA突变的ER阳性乳腺癌患病者中呈现更高的活性。CDK4是由Cyclin D1激活的激酶，其可以磷酸化Rb。两项随机试验包括一项Ⅲ期临床实验显示，内分泌医治中加入CDK4抑制剂帕博西尼能够提高患病者的临床治疗效果。目前没有证据显示CCND1扩增可以预测CDK4抑制剂的医治收益。

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